Oltre alla corretta segregazione cromosomica, sia la coesina che la Separasi partecipano a numerosi altri processi biologici. Infatti, promuovono la riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa e giunzione non omologa delle estremità, favoriscono il reclutamento di proteine coinvolte nell'attivazione dei checkpoint intra-S e G2/M, regolano la trascrizione genica e l'organizzazione della cromatina mediando connessioni funzionali tra promotori e i loro enhancer distali, e controllano la duplicazione del centrosoma. Mutazioni germinali nei geni della coesina sono associate a patologie umane collettivamente denominate "coesinopatie", mentre mutazioni somatiche e una deregolazione dell'espressione genica sia della coesina che della Separasi sono state riscontrate in tumori umani. L'obiettivo principale di questa proposta è approfondire il ruolo delle vie dipendenti dalla coesina e dalla Separasi nel mantenimento della stabilità genomica, nell'organizzazione della cromatina umana al di là della regolazione delle coesine, e nello sviluppo di malattie umane caratterizzate da disabilità intellettiva (ID) ed epilessia. Proponiamo di utilizzare linee cellulari umane in coltura e modelli di Drosophila melanogaster per affrontare specifici compiti nei seguenti ambiti:
1. Studio del ruolo della via della Separasi nell'instabilità genomica, oltre quello della coesione;
2. Regolazione della Separasi indipendente dalla securina da parte di Rad50;
3. Identificazione di ulteriori fattori della cromatina regolati dalla Separasi;
4. Scoperta del ruolo del gene SMC1A, componente core della coesina, nella ID e nell'epilessia farmaco-resistente.
Un costante aggiornamento, discussione e scambio di competenze tra le 2 Unità sarà essenziale per il corretto sviluppo della ricerca di tutte le Unità, nonché per raggiungere una visione più chiara e unificata di come opera la Separasi nel garantire la stabilità genomica e per investigare il ruolo di SMC1A nella patogenesi della ID e dell'epilessia